Henri is geboren op 16 april 1955 in Betzdorf als zoon van groothertog Jean van Luxemburg en groothertogin Josephine Charlotte, geboren als prinses van België. Hij heeft twee zussen, prinses Marie Astrid (1954) en prinses Margaretha (1957) en twee broers, prins Jean (1957) en prins Guillaume (1963). Zijn peetouders zijn zijn oom koning Albert van België en prinses Marie-Gabrielle de Bourbon.

Op 14 februari 1981 trouwt Henri met de Cubaanse Maria Teresa Mestre. Samen krijgen ze vijf kinderen: erfgroothertog Guillaume (1981), prins Félix (1984), prins Louis (1986), prinses Alexandra (1991) en prins Sébastien (1992).

Groothertog Henri en groothertogin Maria Teresa hebben drie kleinkinderen: prins Gabriel (2006), prins Noah (2007), prinses Amalia (2014) en prins Liam (2016).

Sinds 7 oktober 2000 is Henri de groothertog van Luxemburg, nadat zijn vader Jean troonsafstand doet.